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导语
气道炎症性疾病（如哮喘）的发病机制复杂多样，长期以来，学界对T2（2型）免疫反应引发的下游信号通路，如白介素（IL）-5、IL-4、IL-13等激活高度重视[1]。然而，患者炎症表型及治疗反应间的差异，提示在传统认知的下游通路之上，可能存在上游炎症的“始动开关”。随着研究的不断深入，学者们发现，气道上皮的功能失调与屏障损伤是炎症的导火索[2]。
2026年5月30日，在“2026南山呼吸健康论坛・哮喘前沿与共病防控高峰论坛”上，广州医科大学附属第一医院陈如冲教授分享了题为“气道炎症性疾病的管理新格局：从机制突破到临床变革”的报告，系统阐述了气道上皮在气道炎症中的重要调控作用。
1
上皮健康：
气道防御与免疫稳态的重要基石
气道上皮是呼吸道与外界接触的第一道屏障，长期仅被认为物理屏障。然而，近年研究揭示其不仅是“防御城墙”，更是主动参与免疫调控的“前哨”。
“上皮健康”是指气道上皮层保持最佳的结构完整性和功能平衡，它涵盖了屏障完整性、免疫应答和黏液纤毛稳态三大核心支柱。
屏障完整性：健康的上皮细胞紧密连接，有效阻挡过敏原、病原体、污染物等外界刺激物入侵[3]；
平衡的免疫应答：上皮细胞不仅能识别危险信号，还能通过分泌细胞因子启动免疫反应，过度的免疫应答会导致慢性炎症和组织损伤[4,5]；
黏液纤毛稳态：正常黏液分泌与纤毛摆动可保障气道自净，当上皮健康受损，可能导致黏液过度分泌或性质改变，损害清除功能[6]。
当上皮健康受损，气道上皮便会从“守护者”变为炎症“驱动者”。恢复“上皮健康”是控制哮喘的关键因素。
2
屏障破坏点燃炎症“第一把火”：
上皮预警素
1、上皮细胞激活是气道炎症疾病的关键启动步骤
过敏原、病毒、污染物等有害物质可激活气道上皮细胞，引起屏障功能障碍，进而释放一类具有免疫激活功能的上皮细胞因子，被统称为“预警素”，其中最具代表性的是胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白介素（IL）-25、IL-33等[7]。
这些预警素释放后，可迅速激活树突状细胞和2型固有淋巴细胞（ILC2）等免疫细胞，促使IL-5、IL-13等炎症因子大量产生，启动并放大多条炎症通路，导致气道高反应性、黏液高分泌等一系列病理反应，并引发哮喘急性发作[8,9]。
更关键的是，被激活的炎症细胞会反向作用于上皮细胞，造成气道上皮进一步损伤和结构破坏，形成“损伤—炎症—再损伤”的恶性循环[10-12]。这一机制解释了为何部分患者无明显诱因下，哮喘仍反复发作，其问题根源在于内部“防线”失守。
图1 上皮预警素在哮喘炎症中发挥关键作用[7-12]
2. 上游报警素与下游效应通路的“串联”视角
从机制上看，上皮报警素并非只对应单一炎症表型，而是处于“触发—放大”的重要位置，通过激活下游多种免疫细胞，释放IL-4、IL-5、IL-13等效应细胞因子。
IL-5是嗜酸性粒细胞分化、成熟、募集和存活的核心因子，其过度表达直接导致气道嗜酸性粒细胞浸润和组织损伤；IL-4和IL-13拥有共同的IL-4受体α（IL-4Rα），二者存在许多重叠的功能，能够驱动初始Th细胞向Th2细胞分化和增殖，另一方面能够促进B细胞的成熟和分化，诱导IgE类别转换。
由此可见，这种炎症级联传递特征使得针对不同节点的干预成为可能。既可阻断上游预警素信号以抑制炎症扩大，亦可直接针对下游效应分子进行“截流”，精准中止已形成的炎症效应。
3
靶向炎症通路：
上游干预与下游截流并举
当前生物制剂策略已覆盖从上游预警素到下游效应分子的多个节点。
上游干预方面，以TSLP为靶点的生物制剂可阻断预警素信号，从而同时影响2型及非2型炎症通路。特泽利尤单抗作为全球首个靶向TSLP的生物制剂，通过“上游关闸”机制，在炎症信号尚未向下游传导时即行阻断，从而实现对多条炎症通路的整体调控，不受表型与生物标志物的限制，其临床价值已在多项研究中得到验证，如DIRECTION研究。
该研究是一项在亚太地区（中国患者占77%）开展的III期试验，纳入重度、未控制哮喘成人患者404例，按1:1随机接受特泽利尤单抗（210mg，每4周皮下注射1次）或安慰剂治疗52周[13]。
结果显示，与安慰剂组相比，使用特泽利尤单抗治疗52周，亚洲患者总体人群的哮喘年急性发作率（AAER）降低74%（RR: 0.26, 95%CI: 0.17-0.39,P<0.001），中国亚组患者降幅80%（RR=0.20，95% CI:0.12-0.33，P<0.001）。同时，特泽利尤单抗达到研究的所有关键次要终点，较基线改善患者肺功能、哮喘症状和生活质量，且安全性及耐受性良好[13]。
图2 特泽利尤单抗组vs 安慰剂组AAER对比
下游截流方面，通过阻断IL-5、IL-4/IL-13等效应细胞因子，可精准干预已形成的炎症效应。以美泊利珠单抗为例，它是一种抗IL-5单克隆抗体，通过与游离IL-5结合，阻断IL-5与其受体结合，从而抑制嗜酸性炎症，疗效在关键性III期MENSA研究中得到证实。
该研究纳入576例重度嗜酸粒细胞性哮喘患者，按1:1:1随机接受美泊利珠单抗75mg静脉注射、100mg皮下注射或安慰剂，每4周一次，治疗32周。研究结果表明，与安慰剂组相比，美泊利珠单抗静脉注射组与皮下注射组患者的病情恶化率均显著降低，降低幅度分别为47%（95%CI:29~61，P<0.001）与53%（95%CI:37~65，P<0.001）[14] 。
结语
“上皮时代”的到来重塑了我们对哮喘发病机制的认知，哮喘治疗已从单一节点干预走向上游源头阻断与下游效应因子抑制并举的多靶点时代，将帮助更多患者实现疾病的长期稳定控制。
参考文献
[1] Andrew W Lindsley, et al. Journal of Asthma and Allergy. 2025;18:33-57.
[2] Russell RJ, et al. Eur Respir J. 2024 Apr 4;63(4):2301397.
[3] Davis JD, et al. Mucosal Immunol 2021;14:978-990.
[4] Huntington ND, et al. Immunol Cell Biol. 2018;96:451-452.
[5] Laulajainen-Hongisto A, et al. Front Cell Dev Biol. 2020;8:204.
[6] Whitsett JA.Ann Am Thorac Soc. 2018;15(Suppl. 3):S143-S148.
[7] Whetstone CE, et al. Cells. 2022;11(7):1105.
[8] Ha J-G, et al. Int J Mol Sci. 2023;24(18):14229.
[9] Kato A, et al. J Allergy Clin Immunol. 2022;149(5):1491-1503.
[10] Laidlaw TM, et al. J Allergy Clin Immunol Pract.2021;9(3):1133-1141.
[11] Stevens WW, et al. J Allergy Clin Immunol Pract.2016;4(4):565-572.
[12] Ordovas-Montanes J, et al. Nature. 2018;560(7720):649–654.
[13] Yang XY, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2025 Nov;13(11):3011-3020.e9.
[14] Ortega HG, et al. N Engl J Med 2015;372:1777.
CN-184932, 过期日期为2027-05-29本材料由阿斯利康提供，仅供卫生专业人士参考，不用于推广目的
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